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Imunoterapia conjugada apresenta novos, e otimistas, resultados para o tratamento do Linfoma de Hodkin

10 de setembro de 2018

Como novas terapias vêm a bordo para o tratamento de Linfoma de Hodgkin recaída ou refratária, o campo está avançando em direção a terapia mais personalizada.

O objetivo, mesmo no cenário de doença avançada, é aumentar as chances de resposta completa e tomografia por emissão de pósitrons (PET) negativa, enquanto minimiza a toxicidade a longo prazo nessa população de pacientes principalmente jovens, Barbara Pro, MD , Professora de Medicina na Universidade Northwestern Feinberg School of Medicine, em Chicago, disse aos participantes da conferência Pan Pacific Lymphoma de 2018 em Maui.

Importância da Resposta Completa

Embora tenham sido alcançadas grande melhorias no tratamento de primeira linha do linfoma de Hodgkin, 20% a 30% dos pacientes não respondem à indução ou recaem mais tarde. Nesse cenário, o padrão de atendimento continua sendo a quimioterapia multiagente de resgate seguida do transplante autólogo de células-tronco (ASCT), que pode curar cerca de 50% dos pacientes.

“O problema é que, para realmente alcançar melhores resultados, é importante que o paciente atinja uma resposta completa a qualquer quimioterapia de resgate que estamos usando”, disse a Dra. Pro.

A sobrevida livre de progressão é notavelmente pior em pacientes que não atingem a negatividade do PET antes do ASCT. Cerca de 75% dos respondedores completos estão livres de recidiva em 2 anos, mas isso cai para 31% para pacientes com PET positivo. Além disso, os pacientes que recaem após o transplante têm uma sobrevida mediana muito baixa (2,4 anos), especialmente se isso ocorrer dentro de um ano após o transplante (sobrevida mediana = 1,2 anos), apontou.

“O tratamento de primeira linha do linfoma de Hodgkin reincidente representa uma área de necessidade não atendida. Temos que tentar melhorar a durabilidade das respostas e aumentar a taxa de resposta antes do ASCT ”, disse ela.

Regimes para o cenário de recaída

Com regimes quimioterápicos multiagentes convencionais, respostas completas são alcançadas em cerca de 20% dos pacientes recidivados ou refratários – aumentando para 60% com regimes mais intensos – mas as diferentes combinações de tratamento não foram comparadas diretamente. Portanto, não há consenso quanto ao padrão ouro.

Dra. Pro listou uma série de considerações de gestão para o médico decidir sobre um regime de resgate para um determinado paciente. Ela enfatizou que todas as recaídas não são as mesmas em termos de quimiossensibilidade (o que pode ajudar a selecionar pacientes para novas terapias); duração da remissão anterior e recidiva local vs sistêmica (que informam o prognóstico); uso de terapia de radiação prévia; e idade do paciente, comorbidades e preferências (o que ajuda na seleção de candidatos ao transplante). Além disso, alguns esquemas devem ser administrados em ambiente hospitalar, alguns estão associados a mielossupressão significativa, e alguns podem afetar a mobilização de células-tronco.

“Todos esses fatores devem ser levados em conta quando decidimos sobre o regime de quimioterapia em doença recidivante ou refratária”, enfatizou.

Combinação Novel: Quimioterapia mais Brentuximabe Vedotin

O CD30 é um alvo importante no linfoma de Hodgkin, pois é fortemente expresso na superfície das células tumorais. A introdução do brentuximabe vedotin (Adcetris) representou um enorme progresso no tratamento da doença recidivante e refratária. No estudo principal de 102 doentes com progressão da doença após o ASCT, 75% responderam ao vedotin do brentuximabe e 34% apresentaram respostas completas.

Diversos estudos avaliaram se a atividade dessa droga pode ser melhorada. Um importante estudo de 42 pacientes de alto risco avaliou a terapia com PET adaptado com brentuximabe com ou sem ifosfamida aumentada, carboplatina e etoposide (ICE) como terapia de resgate de primeira linha. Brentuximabe vedotin sem quimioterapia foi administrado primeiro na dose de 1,2 mg / kg nos dias 1, 8 e 15 a cada 28 dias por 2 ciclos (uma dose menor e um horário diferente do convencional), e então a resposta foi avaliada. Os pacientes PET-negativos (Deauville 1–2) foram submetidos a ASCT sem quimioterapia adicional, enquanto os pacientes PET positivos receberam dois ciclos de ICE aumentada; aqueles que se tornaram PET negativos passaram para o ASCT, enquanto os pacientes que permaneceram positivos foram tratados por escolha do médico.

A taxa de negatividade PET após 2 ciclos de brentuximabe vedotina foi de 27%, que subiu para 69% após o aumento da EIC e do brentuximabe vedotina. Os autores concluíram que a terapia de resgate seqüencial adaptada por PET com vedotina de brentuximabe seguida de ICE aumentada resultou em uma alta proporção de pacientes que obtiveram negatividade de PET, constituindo uma estratégia que poderia otimizar a chance de cura após ASCT. No entanto, como a Dra. Pro apontou, mover o brentuximabe como um agente único para o tratamento anterior não resultou em um resultado particularmente melhor.

O estudo também validou a negatividade do PET como um importante fator prognóstico. Os pacientes PET-negativos tiveram uma sobrevida global de 2 anos de 95% e sobrevida livre de eventos de 2 anos de 80%. Por outro lado, os pacientes que não atingiram a negatividade do PET após a terapia de resgate apresentaram uma sobrevida livre de eventos significativamente pior (42%).

Combinação Novel: Brentuximabe Vedotin mais Bendamustine

Resultados com brentuximabe também podem ser melhorados pela adição de bendamustina. Em um estudo de 2018 por LaCasce et al, o brentuximabe vedotin e a bendamustina foram administrados por até 6 ciclos, seguidos de ASCT opcional. Os pacientes também poderiam continuar com o brentuximabe como monoterapia após o ASCT por até 14 ciclos. Um total de 40 pacientes passou a transplantar, e 17 deles completaram 16 cursos de brentuximabe.

A taxa de resposta global com a combinação foi de 93% e a taxa de resposta completa foi de 74%, com respostas sendo comparáveis ​​para pacientes refratários versus pacientes refratários. Aos 2 anos, a taxa de sobrevida global aproximou-se de 95%; a taxa de sobrevida livre de progressão foi de 63% para todos os pacientes e 70% para os pacientes também submetidos a ASCT. Cerca de metade dos pacientes apresentaram reações à infusão, mas a neuropatia periférica foi incomum e a neutropenia febril não foi observada.

Neste pequeno estudo, o acréscimo de bendamustina foi creditado com o aumento do percentual de respondedores completos – e fazê-lo prontamente. “Eu acho que esta é uma observação importante – que a maioria dos pacientes consegue uma resposta completa após dois ciclos de brentuximabe mais bendamustina, então você não precisa prolongar a exposição ao tratamento”, disse ela.

Imunoterapia como salvamento

A imunoterapia também mudou drasticamente o tratamento do linfoma de Hodgkin. Os pesquisadores estão agora avaliando o uso de inibidores da proteína 1 de morte celular programada (PD-1) no ambiente de primeira linha de resgate, e a terapia com células T receptoras de antígenos quiméricos está se mostrando promissora em estudos anteriores.

A justificativa para combinar o vedotin com brentuximabe com bloqueio PD-1 é forte. Embora o principal mecanismo de ação do brentuximabe seja a citotoxicidade direta, há também uma reação imune resultante da citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos. O raciocínio é que o bloqueio da PD-1 poderia aumentar essa resposta imunológica e aumentar as respostas ao agente único brentuximabe.

A combinação de brentuximabe vedotin e nivolumabe (Opdivo) foi estudada em um estudo de 55 pacientes, com avaliação da resposta após 4 ciclos. Embora a população de pacientes estivesse em um risco menor do que em alguns estudos anteriores, ela observou: “As taxas de resposta foram impressionantes, sem o uso de quimioterapia multiagente”.

 

Fonte: The ASCO Post

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