A expressão dominante de quatro fatores de transcrição definidores de linhagem (ASCL1, NEUROD1, YAP1 ou POU2F3) permite a classificação do câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) em quatro subtipos (CPPC-A/N/Y/P, respectivamente). Evidências recentes sugerem que a expressão de YAP1 está associada a um fenótipo inflamado de células T, e o CPPC tem heterogeneidade intratumoral significativa mediada pela sinalização do NOTCH através da ativação do MYC. Nesse sentido, durante o Congresso Mundial da ASCO 2021, foi apresentada uma análise de mundo real de amostras de pacientes com CPPC avaliando a expressão de biomarcadores clinicamente relevantes nesses tumores.
O perfil molecular abrangente de 437 CPPC neuroendócrinos (incluindo 7,3% de carcinomas pulmonares neuroendócrinos de alto grau) foi realizado através de sequenciamento de DNA de última geração (painel de 592 genes), sequenciamento de RNA (transcriptoma completo) e imuno–histoquímica. Os tumores foram estratificados em cinco subgrupos (CPPC-A/N/Y/P e misturado) com base na expressão relativa dos quatro fatores de transcrição. A expressão de RNA de genes-chave e assinaturas imunes previamente validadas (células T inflamadas, células NK e assinaturas da via STING) foram avaliadas em subgrupos.
Resultados:
A idade média da coorte do estudo foi de 66 anos e 50,6% dos pacientes eram do sexo feminino. A maioria (67,3%) das amostras foram derivadas de locais metastáticos. A estratificação de tumores por expressão resultou em 35,7% CPPC-A, 17,6% CPPC-N, 21,1% CPPC-Y, 6,4% CPPC-P e 19,2% de amostras mistas de CPPC. Em comparação aos espécimes de locais metastáticos, a expressão de YAP1 foi significativamente maior (p < 0,001) nos tumores primários. Entre os 14 tumores obtidos de sistema nervoso central, CPPC-N (36%, n = 5) foi o subtipo mais comum.
Deficiência de MMR ou instabilidade de microssatélites foi rara no geral (0,5%, n = 2); TMB foi semelhante entre os subtipos de CPPC. CPPC-Y foi associada à maior expressão de células T inflamadas, células NK e assinaturas da via STING (p < 0,0001 cada). A expressão dos genes MYC e NOTCH (NOTCH1/2/3/4) se correlacionou fortemente à expressão de YAP1.
A análise de comutações revelou que as mutações de sensibilização de EGFR (L858R e deleção do éxon 19) eram recorrentes (5,2%, n = 4) em tumores CPPC-N. A expressão de SNF11, SSTR2 e MYC variou significativamente entre os subtipos de CPPC (p < 0,001 cada), com a maior expressão de SNF11 e SSTR2 observada em CPPC -N, enquanto a expressão de MYC foi maior no CPPC-P.
Os pesquisadores concluem que a análise representa o maior conjunto de dados de mundo real de CPPC avaliados por sequenciamento transcriptômico completo. A expressão diferencial de genes imunes e biomarcadores preditivos em subtipos de CPPC pode informar vulnerabilidades terapêuticas para abordagens de tratamento racionais e personalizadas no CPPC.
Referências:
